制藥行業(yè)中為什么會(huì)有GMP驗(yàn)證活動(dòng)？

1976年6月1日發(fā)布的《大容量注射劑GMP規(guī)程（草案）》，這個(gè)文件將驗(yàn)證以文件的形式載入GMP（Good Manufacture Practice of Medical Products，GMP是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則）史冊(cè)。其核心思想就是“通過(guò)驗(yàn)證確立控制生產(chǎn)過(guò)程的運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)對(duì)已驗(yàn)證狀態(tài)的監(jiān)控，控制整個(gè)工藝過(guò)程，確保質(zhì)量"，通過(guò)驗(yàn)證活動(dòng)強(qiáng)化生產(chǎn)的全過(guò)程控制，進(jìn)一步規(guī)范企業(yè)的生產(chǎn)及質(zhì)量管理實(shí)踐。

早在1996年，原【國(guó)家醫(yī)藥管理局】組織編寫(xiě)并出版的《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》一書(shū)中，對(duì)驗(yàn)證活動(dòng)的由來(lái)做了描述。

“驗(yàn)證活動(dòng)"是美國(guó)FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）對(duì)污染輸液所致觸目驚心的藥難事件調(diào)查后采取的重要舉措。

20世紀(jì)50至60年代，污染的輸液曾導(dǎo)致了各種敗血癥病例的發(fā)生。

（敗血癥是指各種致病菌侵入血液循環(huán)，并在血中生長(zhǎng)繁殖，產(chǎn)生毒素而發(fā)生的急性全身性感染）

1970至1976年，爆發(fā)了一系列的敗血癥病例。1971年3月第一周內(nèi)，美國(guó)7個(gè)州的8所醫(yī)院發(fā)生了150起敗血癥病例；一周后，敗血癥病例激增至350人；1971年3月27日，總數(shù)達(dá)到405個(gè)病例。污染菌為歐文氏菌（寄生于植物并引起FUBAI病，是酷似大腸桿菌的一種細(xì)菌）或陰溝腸桿菌（廣泛存在于自然界中，在人和動(dòng)物的糞便水、泥土、植物中均可檢出，是腸道正常菌種之一）1972年，英國(guó)德旺波特醫(yī)院污染的葡萄糖輸液導(dǎo)致6起敗血癥死亡病例。

據(jù)美國(guó)會(huì)計(jì)總局在1976年的統(tǒng)計(jì)：1965年7月1日至1975年11月10日期間，從市場(chǎng)撤回LVP（Lareg Volume Paremteral,大容量注射劑）產(chǎn)品的事件超過(guò)600起，410名病人受到傷害，54人死亡；1972年至1986年的15年間，從市場(chǎng)撤回輸液產(chǎn)品事件高達(dá)700多起，其中1973年為225起。

頻頻出現(xiàn)的敗血癥案例及民眾的強(qiáng)烈呼聲使美國(guó)政府受到了強(qiáng)大的壓力，以致FDA成立了特別工作組，對(duì)美國(guó)的輸液生產(chǎn)廠(chǎng)著手進(jìn)行全面的調(diào)查。考慮到輸液污染的原因比較復(fù)雜 ，工作組除政府藥品監(jiān)管官員外，還特邀微生物專(zhuān)家及工程師參加。他們先從美國(guó)4個(gè)主要的輸液生產(chǎn)廠(chǎng)查起，之后將調(diào)查范圍擴(kuò)大到所有的輸液廠(chǎng)及小容量注射劑生產(chǎn)廠(chǎng)。調(diào)查的內(nèi)容涉及以下各個(gè)方面：

①水系統(tǒng)：包括水源，水的預(yù)處理，純化水及注射用水的生產(chǎn)及分配系統(tǒng)，滅菌冷卻水系統(tǒng)；

②廠(chǎng)房及空調(diào)凈化系統(tǒng)；

③滅菌柜的設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)及運(yùn)行管理；

④產(chǎn)品的最終滅菌；

⑤氮?dú)狻嚎s空氣的生產(chǎn)、分配及使用；

⑥與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的公用設(shè)備；

⑦儀器、儀表及實(shí)驗(yàn)室管理；

⑧注射劑生產(chǎn)作業(yè)及質(zhì)量控制的全過(guò)程。

調(diào)查經(jīng)歷了幾年時(shí)間，最終結(jié)果表明：與敗血癥案例相關(guān)的批產(chǎn)品并非由于生產(chǎn)廠(chǎng)商未做無(wú)菌檢查或違反藥事法規(guī)的條款將無(wú)菌檢查不合格的批號(hào)投放市場(chǎng)，而是由無(wú)菌檢查本身的局限性、設(shè)備或系統(tǒng)設(shè)計(jì)建造的缺陷以及生產(chǎn)過(guò)程中的各種偏差及問(wèn)題。

調(diào)查結(jié)果最后指出：輸液產(chǎn)品的污染與各種因素有關(guān)，如廠(chǎng)房、空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、生產(chǎn)設(shè)備、工藝等，其中關(guān)鍵在于工藝過(guò)程。例如，調(diào)查中FDA 發(fā)現(xiàn)安裝在滅菌柜上部的壓力表及溫度顯示儀并不能反映出滅菌柜不同部位被滅菌產(chǎn)品的實(shí)際溫度；產(chǎn)品密封的完好性存在缺陷，導(dǎo)致已滅菌的產(chǎn)品在冷卻階段被再次污染；操作人員缺乏必要的培訓(xùn)等。FDA 將此類(lèi)問(wèn)題歸結(jié)為“過(guò)程失控"——企業(yè)在沒(méi)有建立明確的控制生產(chǎn)全過(guò)程的運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)前就投入生產(chǎn)運(yùn)行，或是在實(shí)際生產(chǎn)運(yùn)行中缺乏必要的監(jiān)控，以致工藝運(yùn)行狀態(tài)出現(xiàn)了危及產(chǎn)品質(zhì)量的偏差，而企業(yè)并無(wú)覺(jué)察及采取必要的糾偏措施。

FDA從敗血癥案例的調(diào)查分析中深切地體會(huì)到產(chǎn)品需要檢驗(yàn)，然而檢驗(yàn)并不能確保藥品的質(zhì)量。從質(zhì)量管理是系統(tǒng)工程的觀(guān)念出發(fā)，F(xiàn)DA當(dāng)時(shí)認(rèn)為有必要制訂一個(gè)新的文件，這個(gè)文件就是1976年6月1日發(fā)布的《大容量注射劑GMP規(guī)程（草案）》，這個(gè)文件將驗(yàn)證以文件的形式載入GMP（Good Manufacture Practice of Medical Products，GMP是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則）史冊(cè)。其核心思想就是“通過(guò)驗(yàn)證確立控制生產(chǎn)過(guò)程的運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)對(duì)已驗(yàn)證狀態(tài)的監(jiān)控，控制整個(gè)工藝過(guò)程，確保質(zhì)量"，通過(guò)驗(yàn)證活動(dòng)強(qiáng)化生產(chǎn)的全過(guò)程控制，進(jìn)一步規(guī)范企業(yè)的生產(chǎn)及質(zhì)量管理實(shí)踐。

從此，驗(yàn)證使GMP的實(shí)施水平躍上了一個(gè)新的臺(tái)階。